Nobel Kedua Kecerdasan Buatan: Revolusi Biologi Struktural Melalui Desain Protein Komputasional dan Teknologi Prediksi Struktur Protein Berbasiskan AI

Oleh: Sjamsul Bahri

 Alumni S3 IPB Tahun 1987,  Purnabakti Professor Riset Kementan RI

dan Sekretaris APPERTANI 2021-Sekarang

RINGKASAN

Akademi Ilmu Pengetahuan Kerajaan Swedia (The Royal Swedish Academy of Sciences) menyelenggarakan Siaran Pers tentang Pemenang Hadiah Nobel tahun 2024 untuk bidang kimia pada tgl 9 Oktober 2024, dengan pemenangnya adalah David Baker untuk “desain protein komputasional” dan setengah lainnya bersama-sama untuk Demis Hassabis dan John Jumper untuk “prediksi struktur protein dengan memodelkannya menggunakan AI”. Mereka memecahkan kode untuk struktur protein yang menakjubkan.  Menarik untuk disimak karena Nobel kimia tahun 2024 ini adalah perolehan Nobel ke dua yang terkait dengan AI pada tahun yang sama. Tulisan ini bertujuan untuk mengingatkan tentang pentingnya protein dalam kehidupan makhluk hidup dan mengulas peranan AI dalam mendorong penemuan ilmiah dan memecahkan tantangan global.

Protein sering disebut sebagai kimia kehidupan karena merupakan molekul penting dalam kehidupan makhuk hidup.  Protein tidak hanya berperan sebagai pembangun struktur seperti membentuk otot, rambut, bulu, tanduk, tulang, dan organ, tetapi protein juga berperan sebagai protein fungsional seperti hormon, enzim, albumin, antibodi, hemoglobin, dlsb. Dalam sejarahnya, penelitian tentang protein telah dimulai sejak tahun 1789, ketika ahli kimia Prancis Antoine Fourcroy mengidentifikasi senyawa yang disebut albuminoid, berupa: albumin, fibrin, gelatin, dan gluten yang kemudian dikenal sebagai protein.  Kemudian Pada tahun 1838, ahli kimia Belanda Gerardus Johannes Mulder membuktikan bahwa  berbagai protein memiliki komposisi kimia yang mirip, sehingga Mulder menyimpulkan bahwa semua protein mungkin terdiri dari satu jenis molekul besar. Karena protein dianggap memiliki peranan penting dalam kehidupan, maka Jöns Jacob Berzelius dari Swedia, menggunakan istilah “protein” yang berasal dari kata Yunani “proteios,” yang berarti “yang utama” atau “yang pertama,” untuk menekankan pentingnya zat ini dalam kehidupan.

Pada tahun 1900-an awal mulai diketahui bahwa protein terdiri dari rangkaian asam amino yang terhubung dalam ikatan peptida sebagaimana diungkapkan oleh Franz Hofmeister dan Hermann Emil Fischer. Selanjutnya Frederick Sanger pada tahun 1949 berhasil mengungkapkan urutan asam amino pada protein yang dikenal sebagai Insulin.  Temuan Sanger ini sekaligus membuktikan bahwa protein adalah polimer linier asam amino, dan berkat temuan ini membawanya memperoleh penghargaan Nobel kimia pada tahun 1958. Setelah Sanger membuktikan bahwa protein terdiri dari urutan asam amino, kemudian Pada tahun 1950-an, Max Perutz dan John Kendrew menggunakan kristalografi sinar-X untuk menentukan struktur tiga dimensi protein hemoglobin dan mioglobin, yang akhirnya membawa mereka kepada raihan Nobel Kimia pada tahun 1962 dan menjadikan mereka pionir dalam bidang biologi struktural protein.

Selanjutnya pada tahun 1961 Christian Anfinsen melalui serangkaian penelitiannya menyimpulkan bahwa struktur tiga dimensi protein sepenuhnya diatur oleh urutan asam amino dalam protein tersebut. Hal ini membuatnya dianugerahi Penghargaan Nobel dalam bidang Kimia pada tahun 1972. Temuan Anfinsen ini memberikan pengertian bahwa jika para peneliti berhasil mengetahui urutan asam amino dari suatu protein, berarti mereka juga dapat memprediksi struktur tiga dimensi protein, sehingga tidak perlu lagi menggunaan metoda kristalografi sinar-X yang rumit, lama dan mahal untuk mengetahui struktur 3 dimensi dari suatu protein. Sementara itu struktur 3 dimensi protein ini berkaitan dengan peran dan fungsi dari protein, sehingga sangat penting untuk diketahui.  Dengan mengetahui struktur 3 dimensi protein, akan memudahkan para peneliti dalam penelitian obat, dalam menentukan pengobatan atau dalam pengembangan obat untuk suatu penyakit, mendesain antibodi, dlsb.

Kenyataannya tidaklah mudah memprediksi struktur 3 dimensi dari suatu protein walaupun telah mengetahui urutan asam aminonya.  Hal ini menjadi tantangan bagi para peneliti kimia.  Oleh karena itu diadakan suatu proyek semacam sayembara atau kompetisi kepada seluruh peneliti yang berminat untuk ikut berpartisipasi  mencari jawaban dalam memprediksi struktur 3 dimensi protein berdasarkan urutan asam amino yang telah diketahui. Kompetisi ini dimulai pada tahun 1994 dimana setiap dua tahun sekali komite yang bernama CASP  (Critical Assessment of Protein Structure Prediction)  mengumumkan kapada para peneliti dari seluruh dunia tentang kompetisi CASP, dan mereka diberi akses ke urutan asam amino dalam protein yang strukturnya baru saja ditentukan. Namun, struktur tersebut dirahasiakan dari para peserta. Para peserta kompetisi ini diminta untuk memprediksi struktur 3 dimensi protein berdasarkan urutan asam amino yang diketahui tersebut.

Kompetisi CASP yang disebut juga sebagai olimpiade protein yang diselenggarakan dua tahunan, sampai yang ke-12 (setelah berjalan selama 24 tahun) pada tahun 2016, baru memberikan hasil prediksi struktur protein  dengan akurasi tertinggi hanya 40 persen. Pada kompetisi CASP yang ke-13 (tahun 2018), Demis Hassabis ikut mendaftar sebagai peserta. Dengan model AI mereka yang disebut AlphaFold, tim Hassabis mencapai hampir 60 persen, dan mereka menjadi pemenangnya, dan hasil yang luar biasa itu mengejutkan para peserta dan para akhli lainnya termasuk komite CASP sendiri. Namun capaian dengan akurasi 60%  masih belum cukup baik, karena untuk dapat dikatakan berhasil, prediksi harus memiliki akurasi 90 persen atau lebih jika dibandingkan dengan struktur target yang harus dicapai atau setara dengan metoda eksperimental Kristalografi sinar-X.

Demis Hassabis dan timnya juga mengalami kesulitan untuk meningkatkan capaian prediksi yang ditargetkan, sementara itu waktu untuk kompetisi berikutnya hanya 2 tahun.  Untungnya di perusahaan Google DeepMind dimana Hassabis bekerja kedatangan tenaga baru yang memiliki keakhlian serupa dan memiliki kreativitas tinggi dibidang AI dan protein, yaitu John Jumper. Jumper mempunyai pengalaman dalam simulasi protein sehingga membuatnya memiliki ide-ide kreatif tentang cara meningkatkan AlphaFold.  Setelah tim mulai berjalan, Jumper dan Hassabis bersama-sama memimpin pekerjaan yang pada dasarnya mereformasi model AI. Mereka menciptakan AlphaFold versi baru yang dinamakan AlphaFold2 yang diwarnai oleh pengetahuan Jumper tentang protein. Tim ini mulai menggunakan inovasi di balik terobosan besar terbaru dalam AI, yaitu jaringan saraf yang disebut transformer.

Tim melatih AlphaFold2 pada informasi luas dalam basis data semua struktur protein dan urutan asam amino yang diketahui dan arsitektur AI baru mulai memberikan hasil yang baik tepat sebelum kompetisi CASP ke-14 dimulai, sehingga mereka bisa ikut kompetisi CASP yang ke-14 pada tahun 2020.  Ketika komite CASP mengevaluasi hasilnya, mereka meyakini bahwa kompetisi ini telah berakhir karena ada Tim yang memberikan hasil akurasi prediksi struktur 3 dimensi protein telah melampaui target di atas 90%. Dalam kebanyakan kasus, AlphaFold2 berkinerja hampir sama baiknya dengan kristalografi sinar-X, sehingga pada tgl 4 Desember 2020 kompetisi CASP  secara resmi mengumumkan pemenangnya adalah tim yang dipimpin oleh Demis Hassabis dan John Jumper dengan menggunakan model AI AlphaFold2 (AF2).  Jika melihat tahun penelitian Christian Anfinsen pada 1961 dan perolehan Nobel kimia tentang struktur tiga dimensi protein sesuai dengan urutan asam aminonya pada tahun 1972, maka keberhasilan AF2 pada tahun 2020 sebagai perangkat yang mampu mengungkapkan bentuk tiga dimensi struktur protein berdasarkan urutan asam aminonya, memerlukan waktu sekitar 50 tahun sejak temuan Anfinsen pada tahun 1961.

Salah satu yang menarik dari temuan ini adalah peranan AI yang sangat signifikan dalam menciptakan perangkat tersebut, dimana ketika Demis Hassabis dengan perangkat AlphaFold1 berbasiskan AI ikut serta pertama kalinya pada kompetisi CASP yang ke-13 (tahun 2018) langsung memberikan akurasi hasil 60%, sedangkan sebelumnya setelah 24 tahun penyelenggaraan CASP (dimulai awal 1990-an) sampai yang ke-12 (tahun 2016) hanya memberikan akurasi hasil tertinggi 40%. Kemudian dengan penyempurnaan perangkat AlphaFold1 menjadi AlphaFold2 Tim Demis Hassabis yang saat itu dimotori oleh John Jumper, pada CASP ke-14 tahun 2020 memberikan hasil dengan akurasi di atas 90% setara dengan metoda ekperimental Kristalografi Sinar-X yang menjadi patokan target. Mungkin jika tanpa diikut sertakan teknologi AI pada perangkat AF2, tantangan yang telah berjalan 50 tahun ini belum dapat terpecahkan. Oleh karena itu, John Jumper meyakini bahwa teknologi AI memiliki potensi besar untuk mendorong penemuan ilmiah dan memecahkan tantangan global. Berkait temuannya ini Demis Hassabis dan John Jumper mendapatkan penghargaan Nobel Kimia tahun 2024.

Selain Demis Hassabis dan John Jumper penemu alphaFold2 yang memperoleh Nobel Kimia tahun 2024 atas temuannya untuk “Prediksi Struktur Protein”, juga ada David Baker yang memperoleh penghargaan yang sama atas temuannya berupa “Desain Protein Komputasional”.  Baker pada akhir tahun 1990-an,  mulai mengembangkan perangkat lunak komputer yang diberi nama Rosetta yang dapat memprediksi struktur protein dengan tujuan merancang penciptaan protein baru.  Ia mulai ikut kompetisi CASP ke-3 tahun 1998 dengan mengikutsertakan perangkat Rosetta dengan memasukkan desain struktur protein yang diinginkan yang kemudian akan keluar saran-saran urutan asam aminonya, yang akan memungkinkan mereka untuk menciptakan protein yang sama sekali baru yang disebut protein de novo.  Jadi tim David Baker ini menggunakan perangkat lunak yang cara kerjanya terbalik berbeda dengan yang digunakan oleh AlphaFold2. Dasar pemikiran Baker menentukan perkiraan struktur protein terlebih dahulu, karena struktur protein ini sangat penting untuk memahami fungsi biologis dan desain obat.  Oleh karena itu dalam hal ini para peneliti Baker “menggambarkan” dahulu perkiraan bentuk protein dengan fungsi yang diinginkan dengan struktur yang sama sekali baru, kemudian meminta Rosetta menghitung jenis urutan asam amino seperti apa yang dapat menghasilkan protein yang diinginkan tersebut. Jadi Rosetta adalah sebuah perangkat lunak yang digunakan dalam biologi struktural dan bioinformatika, salah satu kemampuannya adalah merancang protein baru (desain protein de novo).

Cara kerja perangkat Rosetta adalah menelusuri basis data semua struktur protein yang diketahui (dengan big data yang telah diinput), dan mencari fragmen pendek protein yang memiliki kemiripan dengan struktur yang diinginkan. Kemudian Rosetta mengoptimalkan fragmen ini dan mengusulkan urutan asam amino.  Untuk menguji keberhasilan ini, biasanya diciptakan gen dengan mengkonversi urutan asam amino yang direkomendasikan perangkat Rosetta ke urutan Codon DNA kemudian hasil DNA codon ini digunakan untuk mensintesa gen yang nantinya berperan untuk membentuk protein sesuai urutan asam amino tersebut. Gen tersebut biasanya dimasukkan ke dalam vektor ekspresi (plasmid) antara lain dari E. Coli.  Selanjutnya dilakukan ekpresi protein pada E. Coli, dan memurnikan protein tersebut, lalu mengkarakterisasi struktur dan fungsinya antara lain dengan Kristalografi Sinar-X. Dengan demikian dapat diketahui keberhasilan dari perangkat Rosetta dalam membangun protein baru.

Laboratorium David Baker ini tempat para peneliti menciptakan protein khusus dengan fungsi baru yang mulai berkembang pada akhir tahun 1990-an. Selain menciptakan protein baru atau protein de novo, peneliti dari kelompok Baker juga memodifikasi protein yang telah ada.  Protein de novo ini memang samasekali protein yang belum pernah ada di alam dalam hal urutan komposisi asam aminonya, namun ia sebagian besar atau hampir semuanya terdiri dari asam amino yang ada di alam hanya urutan komposisinya yang belum pernah ada dalam protein alami.  Berbagai protein baru yang diciptakan ini dapat berfungsi untuk berbagai hal seperti; untuk memecah zat-zat berbahaya atau beracun, untuk mendegradasi senyawa plastik, menghasilkan nanomaterial baru, bioplastik, bioelektronik, obat-obatan yang ditargetkan, pengembangan vaksin yang lebih cepat, dan industri manufaktur kimia yang lebih ramah lingkungan.

Jadi temuan David Baker yang utama adalah perangkat lunak Rosetta dan berbagai variannya, sebuah perangkat lunak untuk prediksi struktur protein dan desain protein de novo. Rosetta memungkinkan ilmuwan untuk memprediksi bagaimana rantai urutan asam amino dalam protein akan melipat menjadi struktur tiga dimensi. Ini adalah langkah penting dalam memahami fungsi protein dan merekayasa protein baru untuk aplikasi medis dan industri. Baker mempublikasikan temuannya pada tahun 2003. Telah banyak protein spektakuler yang dihasilkan dari laboratoriumnya (Laboratorium Baker di Pusat penelitian Protein, Universitas Washington di Seatle Amerika Serikat).

Penemuan AF2 sebagai perangkat untuk memprediksi struktur 3 dimensi protein ini telah merevolusi penelitian biologi struktural, dan dibuktikan ketika AF2 dberikan akses kepada seluruh peneliti didunia untuk menggunakannya dalam mengungkapkan semua struktur protein yang telah diketahui, maka dalam waktu tidak terlalu lama telah dapat diketahui struktur 3 dimensi dari sekitar 200 juta protein yang datanya di simpan pada PDB (Protein Data Bank) dan “AlphaFold Protein Structure Database”.  Dalam pengembangan tahun-tahun berikutnya, Tim peneliti DeepMind dari Google ini telah berhasil menciptakan perangkat berikutnya yang diberinama AlphaFold3 (AF3) yang dapat memprediksi struktur 3 dimensi dari ikatan (interaksi) suatu protein dengan protein lainnya atau ikatan protein dengan ligan atau ikatan protein dengan DNA/RNA. Dalam hal ini AlphaFold3 memberikan prediksi struktur tiga dimensi yang sangat berguna untuk memahami interaksi antara protein dan ligan atau molekul lainnya. Meskipun tidak secara eksplisit menampilkan jenis ikatan kimia, model ini menyediakan dasar yang kuat untuk analisis lebih lanjut menggunakan alat visualisasi molekuler tambahan.

Dengan demikian AF3 dapat membantu mengungkapkan gambaran 3 dimensi ikatan protein spike dari suatu virus dengan ikatan reseptor dari sel/host, sehingga nantinya akan memudahkan peneliti dalam mencari inhibitor atau mencari/membuat suatu protein baru atau antibodi yang sesuai untuk berinteraksi/berikatan dengan protein spike dari virus tersebut, misalnya dengan mendesain protein de novo menggunakan perangkat Rosetta yang dikembangkan oleh David Baker.  Atau bisa juga mencari protein baru yang berfungsi sebagai inhibior untuk berikatan dengan reseptor sel tersebut. Dengan demikian, jika terjadi pandemi atau mutasi suatu virus, maka dengan memanfaatkan temuan ini diharapkan dapat mempercepat para peneiti dalam mengembangkan upaya pengendaliannya. Ini adalah sebagai salah satu ilustrasi yang menggambarkan manfaat dari temuan peraih Nobel kimia tahun 2024.

PENDAHULUAN

Keterlibatan multidisiplin ilmu pengetahuan dalam suatu proyek penelitian telah menjadi salah satu penentu utama terhadap kecepatan dan kualitas perkembangan ilmu pengetahuan saat ini.  Hal ini karena banyak isu besar yang dihadapi seperti perubahan iklim, kebutuhan pangan, krisis energi, dan kesehatan global yang merupakan permasalahan yang sangat kompleks dan tidak bisa diselesaikan hanya dengan satu bidang ilmu. Kolaborasi multidisiplin memungkinkan pendekatan yang lebih holistik. Oleh karena itu banyak inovasi besar lahir dari persilangan antar disiplin ilmu, misalnya, bioinformatika adalah hasil kolaborasi biologi dan ilmu komputer; ekonomi komputasional menggabungkan ilmu ekonomi, ilmu komputer dan matematika; dan nanoteknologi melibatkan fisika, kimia, dan rekayasa. Setiap disiplin ilmu membawa alat, metodologi, dan perspektif unik yang dapat mempercepat pemecahan masalah dan pengembangan solusi, dibanding jika hanya mengandalkan satu disiplin.  Oleh karena itu banyak lembaga penelitian dan pemberi dana kini secara eksplisit mendorong dan mendanai proyek-proyek yang bersifat lintas-disiplin karena dinilai lebih berdampak.

Bukti nyata yang dapat dirasakan saat ini adalah perkembangan teknologi kecerdasan buatan atau AI (artificial intelligence) yang mengintegrasikan berbagai disiplin ilmu pengetahuan seperti ilmu komputer, matematika, statistika, ilmu data, neurosains dan psikologi kognitif, linguistik, filsafat, dan robotika.  Sebaliknya, AI juga dapat dimanfaatkan untuk pengembangan dan penerapan yang terkait dengan berbagai disiplin ilmu tersebut.  Salah satu contohnya adalah dalam penciptaan perangkat AlphaFold3 (AF3) yang berbasiskan AI.  AF3 ini dapat mengetahui struktur tiga dimensi interaksi antara protein dengan molekul lain (1). Menurut Abramson, et al (2024)  prediksi struktur interaksi biomolekuler antara protein dengan senyawa lainnya ini cukup akurat (1).  Berkat temuan ini para peneliti akan memperoleh wawasan yang tak tertandingi mengenai dinamika struktural protein dan interaksinya dengan molekul lain, yang membuka jalan baru bagi para ilmuwan dan dokter untuk memanfaatkannya dalam pengobatan dan penyembuhan pasien terhadap suatu penyakit. Jadi temuan AF3 ini telah merevolusi dan membawa era baru terkait penelitian biologi dengan memanfaatkan teknologi AI  sebagaimana yang diungkapkan oleh Nussinov, et al (2022) bahwa AlphaFold 3 telah mencapai akurasi yang belum pernah terjadi sebelumnya dalam memprediksi struktur tiga dimensi protein, yang dapat menjadi landasan dalam memahami interaksi dan fungsi biomolekuler (2).

AlphaFold3 menghasilkan model struktur tiga dimensi yang menunjukkan bagaimana protein dan ligan atau molekul lain berinteraksi dalam ruang. Model ini mencakup informasi tentang posisi relatif dari atom-atom dalam protein dan ligan, memungkinkan identifikasi potensi situs pengikatan dan interaksi antar molekul. Namun, model ini tidak secara eksplisit menampilkan jenis ikatan kimia yang terjadi antara protein dan ligan.  Untuk menganalisis dan memvisualisasikan interaksi spesifik antara protein dan ligan, termasuk identifikasi ikatan hidrogen, interaksi hidrofobik, dan jenis ikatan lainnya, diperlukan penggunaan perangkat lunak tambahan seperti PyMOL atau Chimera. Perangkat lunak ini memungkinkan pengguna untuk mengeksplorasi model struktur tiga dimensi yang dihasilkan oleh AlphaFold3 dan mengidentifikasi interaksi spesifik berdasarkan jarak dan orientasi atom (1,3,4,5).

Callaway (2024) dan Thompson & Petric (2024) mengemukakan bahwa temuan AF3 ini memberikan manfaat dan harapan dalam mengatasi berbagai permasalahan seperti menciptakan obat yang dapat mengatasi masalah resistensi antibiotik dari mikroorganisme tertentu atau dalam pengembangan vaksin (6,7). Sebenarnya temuan AF3 ini merupakan dampak atau manfaat dari temuan peraih Nobel bidang kimia tahun 2024 terkait dengan perangkat lunak AF2 (AlphaFold2) dengan Tim peneliti yang dipimpin oleh Demis Hassabis dan John Jumper untuk memprediksi struktur protein, pelipatan dan  bentuk 3 dimensinya (8,9,10). Peraih Nobel kimia 2024 lainnya, David Baker juga memberikan kontribusi serupa terkait struktur protein dengan temuannya berupa  model komputasi ROSETTA yang dapat mengetahui struktur protein dan menciptakan protein baru atau protein de novo yang ikut berperan dalam kaitannya dengan peran dan fungsi protein (11,12,13,14).

AF2 dianggap memiliki dampak signifikan pada biologi struktural dan bidang penelitian yang membutuhkan informasi struktur protein, seperti penemuan obat, desain protein, prediksi fungsi protein, dll (17,18).  Sedangkan Rosetta digunakan secara luas dalam bidang biologi komputasi, bioinformatika, dan desain obat. Rosetta adalah perangkat lunak yang dapat digunakan untuk mendesain protein de novo atau protein lainnya secara in silico (16). Kemampuan AlphaFold2 (AF2) dalam memprediksi struktur dan bentuk 3 dimensi protein dalam waktu cepat berdampak positif dalam mengungkapkan struktur dan bentuk 3 dimensi dari berbagai protein yang telah diketahui maupun protein baru yang selama ini membutuhkan waktu lama dan biaya mahal untuk mengetahui struktur dan bentuk 3 dimensinya (15).

Selama ini prediksi struktur 3 dimensi protein dilakukan melalui metode eksperimental seperti Kristalografi sinar-X atau Cryo-Electron Microscopy yang lebih rumit, mahal dan lama. Peneliti Pusat Riset Biologi Molekuler Eijkman Badan Riset dan Inovasi Nasional (BRIN) Yudhi Nugraha bersama timnya di Madrid, Spanyol, berhasil menciptakan Spikebodies, yang dapat dimanfaatkan untuk menangani virus SAR Cov-2, namun determinasi strukturnya masih menggunakan Cryo-Electron Microscopy. “Spikebodies” tersebut terbukti potensial mencegah infeksi SARS-CoV-2 melalui mekanisme blocking antara ACE2 receptor dengan spike SARS-CoV-2 (19).

Sebagaimana dijelaskan sebelumnya bahwa pengungkapan struktur 3 dimensi protein adalah sangat penting karena akan mengetahui peran dan fungsi dari protein tersebut.  Oleh karena itu dengan menggunakan AF2 yang lebih murah dan cepat memberikan manfaat yang besar bagi perkembangan ilmu biologi struktural terutama yang terkait dengan peranan dan fungsi protein.  Dengan demikian diperkirakan akan terbuka lebar peluang untuk mempercepat penemuan obat-obatan  maupun pengembangan vaksin yang dalam proses dan mekanisme kerjanya berkaitan dengan diperlukannya untuk mengetaui struktur protein yang terkait dengan obat maupun vaksin yang akan dikembangkan (20,21).

Mungkin kelak jika terjadi pandemi baru, para peneliti seharusnya akan lebih mudah dan cepat dalam menghasilkan dan mengembangkan vaksin terhadap agen penyebab pandemi tersebut.  Dalam hal ini jika virus atau agen lain penyebab penyakit berhasil diidentifikasi dan diketahui genomnya, maka struktur protein spike atau yang diduga berperan sebagai antigeniknya juga akan cepat diketahui sehingga dapat dikembangkan pembuatan protein antibodi atau inhibitor maupun pembuatan vaksinnya. Demikian juga jika terjadi mutasi dari agen penyakit tersebut, akan dapat segera ditelusuri antigenik atau protein spike baru yang perlu dikembangkan vaksinnya atau dicarikan obat maupun inhibitornya.  Selain itu dalam mekanisme infeksinya dapat segera dipelajari reseptor pada inang/host yang juga dapat segera diidentifikasi struktur proteinnya sehingga dapat diciptakan protein atau obat yang dapat mengikat reseptor tersebut.  Dengan demikian virus atau agen penyakit baru tidak dapat berikatan dengan reseptor sehingga tidak terjadi infeksi maupun perkembangbiakan virus tersebut. Tulisan ini akan mengulas temuan AlphaFold2 yang berguna untuk memprediksi struktur tiga dimensi protein,  dan perangkat Rosetta yang berguna dalam mendesain pembuatan protein baru, dimana para penemu kedua perangkat ini meraih penghargaan Nobel Kimia pada tahun 2024.

TUJUAN

Tulisan ini bertujuan untuk:

1. Mengetahui peran AI dalam pengembangan dan penerapan ilmu pengetahuan
2. Mengetahui peran AI dalam riset biologi, terutama dalam mengembangkan model prediksi struktur protein berbasiskan AI, dan dalam penciptaan perangkat desain protein de novo
3. Mengetahui keterkaitan susunan asam amino dengan bentuk struktur tiga dimensi molekul protein dan fungsi dari protein
4. Mengetahui peran penting model prediksi struktur tiga dimensi protein dalam riset protein, dan kaitannya dalam pengembangan obat, pembentukan antibodi, untuk pengobatan penyakit dan pembuatan vaksin serta dalam pengendalian penyakit
5. Mengetahui peran perangkat desain protein dalam pengendalian pencemaran lingkungan, pembuatan dan pengembangan obat serta pengendalian penyakit, dlsb.

MENGINGATKAN KEMBALI PROSES PEMBENTUKAN PROTEIN SECARA RINGKAS

Secara alami protein dalam tubuh hewan atau manusia terbentuk melalui proses biosintesis protein, yang melibatkan beberapa tahap utama di dalam sel. Proses ini dimulai dari informasi genetik (gen penyandi protein) dalam DNA dan berakhir dengan pembentukan rantai polipeptida yang kemudian berlipat menjadi struktur fungsional. Prosesnya berawal dalam inti sel yang disebut proses transkripsi, dimana enzim RNA polimerase membaca urutan genetik protein tertentu dari DNA dan menyalinnya menjadi mRNA (messenger RNA) yang bertindak sebagai cetak biru yang membawa informasi genetik ke ribosom. mRNA kemudian keluar dari inti sel menuju ribosom di sitoplasma untuk menjalankan proses translasi, dimana asam amino yang terdapat di sitoplasma dibawa oleh tRNA (transfer RNA) yang sesuai dengan kodon yang ada pada mRNA, kemudian dihubungkan satu per satu di dalam ribosom sesuai urutan kodon untuk membentuk rantai polipeptida (calon protein).            Setelah proses translasi selesai ketika ribosom menemukan kodon stop (UAA, UAG, atau UGA) pada mRNA, sehingga terbentuk rantai polipeptida. Selanjutnya rantai polipeptida mengalami pelipatan spontan dengan bantuan chaperone proteins untuk membentuk struktur tiga dimensi yang stabil dan fungsional sehingga selesailah proses pembentukan protein secara alami di dalam sel.  Pada sebagian protein tertentu akan mengalami modifikasi pasca translasi ini. Protein yang sudah jadi dikirim ke lokasi yang sesuai dalam sel atau dikeluarkan ke luar sel melalui mekanisme eksositosis.  Jadi Biosintesis protein adalah proses yang sangat teratur dan dikendalikan oleh ekspresi gen. Kesalahan dalam proses ini dapat menyebabkan penyakit genetik atau gangguan metabolik.

Sedangkan pembentukan protein de novo dimulai dengan cara “terbalik”, dimana setelah perangkat Rosetta memberikan rekomendasi urutan asam amino berdasarkan dari desain protein de novo yang kita rancang, maka dimulailah pembentukan gen (DNA) baru penyandi protein de novo. Cara kerjanya adalah dengan mengkonversi urutan asam amino yang direkomendasikan perangkat Rosetta ke urutan Codon DNA kemudian hasil DNA codon ini digunakan untuk mensintesa gen (dapat dipesan melalui perusahaan pelayanan sintesa gen seperti GenScript atau Twist Bioscience) yang nantinya berperan untuk membentuk protein sesuai urutan asam amino tersebut. Kemudian gen tersebut biasanya dimasukkan ke dalam vektor ekspresi (plasmid) seperti dari E. Coli.  Selanjutnya dilakukan ekpresi protein pada E. Coli, dan protein yang diekspresikan dilakukan pemurnian.

SEKILAS TENTANG PROTEIN DAN PENEMUAN PERANGKAT DESAIN PROTEIN KOMPUTASIONAL SERTA PREDIKSI STRUKTUR TIGA DIMENSI PROTEIN BERBASISKAN AI

 Sejarah Singkat Tentang Protein

Protein sering disebut sebagai kimia kehidupan karena merupakan molekul penting dalam kehidupan makhuk hidup.  Peranan Protein dapat berupa pembangun struktur seperti membentuk otot, rambut, bulu, tulang (colagen), organ, dan juga sebagai protein fungsional seperti hormon, enzim, albumin, antibodi, hemoglobin, dlsb.  Secara alami protein dibentuk berdasarkan perintah gen yang menyandinya yang terdapat pada DNA/RNA.  Menurut sejarah penelitian protein, bahwa penelitian tentang protein telah dimulai sejak tahun 1789, ketika ahli kimia Prancis Antoine Fourcroy mengidentifikasi senyawa yang disebut albuminoid, yaitu albumin, fibrin, gelatin, dan gluten yang kemudian dikenal sebagai protein (22).  Selanjutnya Pada tahun 1838, ahli kimia Belanda Gerardus Johannes Mulder membuktikan bahwa  berbagai protein memiliki komposisi kimia yang mirip, sehingga Mulder menyimpulkan bahwa semua protein mungkin terdiri dari satu jenis molekul besar (22,25). Kemudian oleh Jöns Jacob Berzelius dari Swedia, digunakan istilah “protein” dari kata Yunani “proteios,” yang berarti “yang utama” atau “yang pertama,” untuk menekankan pentingnya zat ini dalam kehidupan (23).

Pada tahun 1900-an awal mulai diketahui bahwa protein terdiri dari rangkaian asam amino yang terhubung dalam ikatan peptida sebagaimana diungkapkan oleh Franz Hofmeister dan Hermann Emil Fischer (23). Selanjutnya Frederick Sanger pada tahun 1949 berhasil mengungkapkan urutan asam amino pada protein yang dikenal sebagai Insulin (23,24,25).  Temuan Sanger ini membuktikan bahwa protein adalah polimer linier asam amino yang membawanya memperoleh penghargaan Nobel kimia pada tahun 1958 (23). Setelah Sanger membuktikan bahwa protein terdiri dari urutan asam amino, kemudian Pada tahun 1950-an, Max Perutz dan John Kendrew menggunakan kristalografi sinar-X untuk menentukan struktur tiga dimensi protein yang disebut hemoglobin dan mioglobin, yang akhirnya membawa mereka kepada raihan Nobel Kimia pada tahun 1962 dan menjadikan mereka pionir dalam bidang biologi struktural protein (22,24).

Selanjutnya pada tahun 1961 Christian Anfinsen melalui serangkaian penelitiannya menyimpulkan bahwa struktur tiga dimensi protein sepenuhnya diatur oleh urutan asam amino dalam protein tersebut. Hal ini membuatnya dianugerahi Penghargaan Nobel dalam bidang Kimia pada tahun 1972 (22,24). Temuan Anfinsen ini memberikan pengertian bahwa jika para peneliti kimia berhasil mengetahui urutan asam amino dari suatu protein, berarti mereka juga dapat memprediksi struktur tiga dimensi protein, sehingga tidak perlu lagi menggunaan metoda kristalografi sinar-X yang rumit, lama dan mahal.

Perjalanan Penemuan AlphaFold Perangkat Prediksi Struktur Tiga Dimensi Protein

Atas dasar temuan Anfinsen bahwa struktur 3 dimensi protein ditentukan oleh urutan asam aminonya, maka diadakan suatu proyek ssemacam sayembara atau kompetisi kepada seluruh peneliti yang berminat untuk ikut berpartisipasi dalam mencari jawaban dalam memprediksi struktur 3 dimensi protein berdasarkan urutan asam amino yang telah diketahui. Kompetisi ini dimulai pada tahun 1994 dimana setiap dua tahun sekali komite yang bernama CASP  (Critical Assessment of Protein Structure Prediction)  mengumumkan kapada para peneliti dari seluruh dunia diberi akses ke urutan asam amino dalam protein yang strukturnya baru saja ditentukan. Namun, struktur tersebut dirahasiakan dari para peserta. Para peserta kompetisi ini diminta untuk memprediksi struktur protein berdasarkan urutan asam amino yang diketahui tersebut (26).

Kompetisi CASP yang disebut juga sebagai olimpiade protein diselenggarakan dua tahunan, sampai yang ke-12 (setelah berjalan selama 24 tahun) pad tahun 2016, baru memberikan hasil prediksi struktur protein  mencapai akurasi tertinggi hanya 40 persen. Ternyata untuk memprediksi struktur 3 dimensi protein berdasarkan urutan asam amino yang telah diketahui tidaklah mudah. Pada kompetisi CASP yang ke-13 (tahun 2018), Demis Hassabis ikut mendaftar sebagai peserta. Dengan model AI mereka yang disebut AlphaFold, tim Hassabis mencapai hampir 60 persen, dan mereka menjadi pemenangnya, dan hasil yang luar biasa itu mengejutkan para peserta dan para akhli lainnya termasuk komite CASP sendiri. Namun capaian dengan akurasi 60%  masih belum cukup baik, karena untuk dapat dikatakan berhasil, prediksi harus memiliki akurasi 90 persen atau lebih jika dibandingkan dengan struktur target yang harus dicapai.

Walaupun capaian akurasinya hanya 60%, tetapi ini capaian tertinggi setelah kompetisi CASP berlangsung selama 26 tahun. Demis Hassabis menggunakan perangkat AlphaFold yang berbasiskan AI karena Hassabis yang berpengalaman dibidang AI yakin bahwa untuk prediksi struktur 3 dimensi protein yang sangat komplek diperlukan  keterlibatan AI (8,27).

Demis Hassabis dan timnya juga mengalami kesulitan untuk meningkatkan capaian prediksi yang ditargetkan, sementara itu waktunya hanya 2 tahun.  Untungnya di perusahaan Google DeepMind dimana Hassabis bekerja kedatangan tenaga baru yang memiliki keakhlian serupa dan memiliki kreativitas tinggi dibidang AI dan protein, yaitu John Jumper. Jumper mempunyai pengalaman dalam simulasi protein sehingga membuatnya memiliki ide-ide kreatif tentang cara meningkatkan AlphaFold, sehingga setelah tim mulai berjalan, Jumper dan Hassabis bersama-sama memimpin pekerjaan yang pada dasarnya mereformasi model AI. Mereka menciptakan AlphaFold versi baru yang dinamakan AlphaFold2 yang diwarnai oleh pengetahuan Jumper tentang protein. Tim ini mulai menggunakan inovasi di balik terobosan besar terbaru dalam AI, yaitu jaringan saraf yang disebut transformer (4,9,10,18).       Tim melatih AlphaFold2 pada informasi luas dalam basis data semua struktur protein dan urutan asam amino yang diketahui dan arsitektur AI baru mulai memberikan hasil yang baik tepat waktu sehingga mereka bisa ikut kompetisi CASP yang keempat belas pada tahun 2020.  Ketika komite CASP mengevaluasi hasilnya, mereka meyakini bahwa kompetisi ini telah berakhir karena ada Tim yang memberikan hasil akurasi prediksi struktur 3 dimensi protein telah melampaui target di atas 90%. Dalam kebanyakan kasus, AlphaFold2 berkinerja hampir sama baiknya dengan kristalografi sinar-X, sehingga pada tgl 4 Desember 2020 kompetisi CASP  secara resmi mengumumkan pemenangnya adalah tim yang dipimpin oleh Demis Hassabis dan John Jumper dengan menggunakan model AI AlphaFold2 (26).  Jika melihat tahun penelitian Christian Anfinsen pada 1961 dan perolehan Nobel kimia tentang struktur tiga dimensi protein sesuai dengan urutan asam aminonya pada tahun 1972, maka keberhasilan AF2 pada tahun 2020 sebagai perangkat yang mampu mengungkapkan bentuk tiga dimensi struktur protein berdasarkan urutan asam aminonya, memerlukan waktu sekitar 50 tahun sejak temuan Anfinsen pada tahun 1961. Diyakini perangkat AF2 ini berhasil menjalankan fungsinya dengan baik berkat digunakannya AI dalam perangkat tersebut.  Dengan demikian AI secara signifikan sangat berperanan dalam penciptaan AF2, mungkin tanpa keterlibatan AI tantangan prediksi struktur 3 dimensi protein yang telah berlangsung selama 50 tahun belum dapat dipecahkan.

Selanjutnya kepada seluruh peneliti diberikan kode untuk mengakses secara gratis terhadap perangkat AlphaFold2 ini untuk digunakan dalam memprediksi struktur protein yang berhasil ditemukan.  Sebanyak sekitar 200 juta preotein alami yang diketahui berhasil ditentukan struktur tiga dimensinya, dan dilaporkan ke Pusat Data Protein “AlphaFold Protein Structure Database” sehingga setiap peneliti dapat mengakses untuk memanggunakan data protein tersebut (5,28,38).

Perjalanan Penemuan Rosetta Perangkat Desain Protein Komputasional

Selain Demis Hassabis dan John Jumper penemu alphaFold2 yang memperoleh Nobel Kimia tahun 2024 atas temuannya untuk “Prediksi Struktur Protein”, juga ada David Baker yang memperoleh penghargaan yang sama atas temuannya berupa “Desain Protein Komputasional”.  Baker pada akhir tahun 1990-an,  mulai mengembangkan perangkat lunak komputer yang diberi nama Rosetta yang dapat memprediksi struktur protein.  Ia mulai ikut kompetisi CASP ke-3 tahun 1998 dengan mengikutsertakan perangkat Rosetta dengan memasukkan struktur protein yang diinginkan yang kemudian akan keluar saran-saran urutan asam aminonya, yang akan memungkinkan mereka untuk menciptakan protein yang sama sekali baru yang disebut protein de novo.  Jadi tim David Baker ini menggunakan perangkat lunak yang cara kerjanya terbalik berbeda dengan yang digunakan oleh AlphaFold2. Dasar pemikiran Baker menentukan perkiraan struktur protein terlebih dahulu, karena struktur protein ini sangat penting untuk memahami fungsi biologis dan desain obat.  Oleh karena itu dalam hal ini para peneliti Baker “menggambarkan” dahulu perkiraan bentuk protein dengan fungsi yang diinginkan dengan struktur yang sama sekali baru, kemudian meminta Rosetta menghitung jenis urutan asam amino seperti apa yang dapat menghasilkan protein yang diinginkan tersebut. Jadi Rosetta adalah sebuah perangkat lunak yang digunakan dalam biologi struktural dan bioinformatika, salah satu kemampuannya adalah merancang protein dari awal atau protein de novo (11,12,14).

Cara kerja perangkat Rosetta adalah menelusuri basis data semua struktur protein yang diketahui (dengan big data yang telah diinput), dan mencari fragmen pendek protein yang memiliki kemiripan dengan struktur yang diinginkan. Kemudian Rosetta mengoptimalkan fragmen ini dan mengusulkan urutan asam amino.  Untuk menguji keberhasilan ini, biasanya diciptakan gen dengan mengkonversi urutan asam amino yang direkomendasikan perangkat Rosetta ke urutan Codon DNA kemudian hasil DNA codon ini digunakan untuk mensintesa gen yang nantinya berperan untuk membentuk protein sesuai urutan asam amino tersebut. Gen tersebut biasanya dimasukkan ke dalam vektor ekspresi (plasmid) antara lain dari E. Coli.  Selanjutnya dilakukan ekpresi protein pada E. Coli, dan memurnikan protein tersebut, lalu mengkarakterisasi struktur dan fungsinya antara lain dengan Kristalografi Sinar-X. Dengan demikian dapat diketahui keberhasilan dari perangkat Rosetta dalam membangun protein baru.

Laboratorium David Baker ini tempat para peneliti menciptakan protein khusus dengan fungsi baru yang mulai berkembang pada akhir tahun 1990-an. Selain menciptakan protein baru atau protein de novo, peneliti dari kelompok Baker juga memodifikasi protein yang telah ada.  Protein baru atau yang telah dimodifikasi ini antara lain digunakan untuk memecah zat-zat berbahaya atau beracun, juga untuk mendegradasi senyawa plastik, atau untuk dimanfaatkan dalam industri manufaktur kimia.

Protein de novo ini memang samasekali protein yang belum pernah ada di alam dalam hal urutan komposisi asam aminonya, namun ia sebagian besar atau hampir semuanya terdiri dari asam amino yang ada di alam hanya urutan komposisinya yang belum pernah ada dalam protein alami.  Berbagai protein baru yang diciptakan ini dapat berfungsi untuk berbagai hal seperti; menghasilkan nanomaterial baru, obat-obatan yang ditargetkan, pengembangan vaksin yang lebih cepat, sensor minimal, dan industri kimia yang lebih ramah lingkungan (26).

Temuan David Baker yang utama adalah perangkat lunak Rosetta, sebuah perangkat lunak untuk prediksi struktur protein dan desain protein de novo. Rosetta memungkinkan ilmuwan untuk memprediksi bagaimana urutan asam amino dalam protein akan melipat menjadi struktur tiga dimensi (29,49). Ini adalah langkah penting dalam memahami fungsi protein dan merekayasa protein baru untuk aplikasi medis dan industri. Baker mempublikasikan temuannya pada tahun 2003. Telah banyak protein spektakuler yang dihasilkan dari laboratoriumnya (Laboratorium Baker di Pusat penelitian Protein, Universitas Washington di Seatle).  Ia juga merilis kode untuk Rosetta, sehingga komunitas penelitian global terus mengembangkan perangkat lunak tersebut, dan menemukan area aplikasi baru.

POTENSI MANFAAT, DAMPAK DAN IMPLIKASI DARI TEMUAN PERAIH NOBEL KIMIA TAHUN 2024

Dari dua kelompok peraih Nobel kimia tahun 2024 ini keduanya sama-sama terkait dengan Protein dan struktur protein.  David Baker dengan temuan “Desain Protein Komputasional” dimana dengan perangkat yang dinamakan Rosetta, Baker dapat menciptakan protein baru yang belum pernah ada sebelumnya.  Sementara itu Demis Hassabis dan John Jumper dengan temuannya “Prediksi Struktur tiga Dimensi Protein”, perangkat AlphaFold2 dapat digunakan untuk memprediksi Struktur 3 Dimensi Protein berdasarkan urutan asam aminonya. Memahami struktur protein sangat penting dalam menemukan target obat dan merancang terapi berbasis protein. Temuan kedua kelompok ini telah merevolusi penelitian dibidang biologi struktural.

Manfaat, Dampak dan Implikasi dari Desain Protein Komputasional Temuan David Baker

 Perangkat Rosetta dan variannya hasil temuan David Baker dan timnya dapat menciptakan protein baru de novo yang berfungsi khusus, memiliki dampak besar di berbagai bidang, seperti bioteknologi, kesehatan, industri, dan lingkungan. Dampak dari protein-protein baru ini sangat luas, mencakup peningkatan efektivitas terapi medis, pengembangan vaksin yang lebih cepat dan spesifik, serta inovasi dalam industri bioteknologi dan lingkungan. Kemampuan untuk merancang protein dengan fungsi tertentu memungkinkan peneliti untuk mengatasi tantangan yang sebelumnya sulit dipecahkan, membuka jalan bagi solusi yang lebih efisien dan tepat sasaran dalam berbagai bidang.

Dibidang Medis (30,31,32,33,34,35,36,37), antara lain: 1) Dapat digunakan untuk menciptakan enzim, antibodi, atau vaksin yang lebih efektif dalam mengobati berbagai penyakit, termasuk kanker, infeksi virus, dan penyakit genetik; 2) Untuk terapi yang lebih spesifik denganmerancang protein yang memiliki afinitas tinggi terhadap target tertentu, terapi ini bisa menjadi lebih presisi dengan efek samping minimal; 3) Untuk regenerasi jaringan dan pengobatan penyakit genetik melaluiperancangan protein yang memiliki afinitas tinggi terhadap target tertentu, terapi bisa menjadi lebih presisi dengan efek samping minimal; 4) Rosetta telah digunakan untuk memodelkan struktur protein virus, seperti protein spike dari SARS-CoV-2 (virus penyebab COVID-19), sehingga para ilmuwan dapat mengidentifikasi titik lemah yang dapat ditargetkan oleh antibodi, sebagai contoh, vaksin yang dikembangkan oleh Novavax menggunakan protein spike yang distabilkan, yang desainnya dibantu oleh pemodelan struktur menggunakan Rosetta.; 5) Secara lebih spesifik dapat digunakan untuk, (a) pembentukan antibodi terapeutik berupa monoklonal antibodi seperti Blitatumomab untuk kanker dan autoimun, (b) pembentukan protein fusi seperti Etanercept untuk autoimun, (c) pembentukan protein anti virus seperti untuk HIV atau influenza, (d) De novo mini-proteins yang dirancang untuk menghambat virus seperti SARS-CoV-2 yang lebih efektif daripada antibodi alami; 6) Teknologi ini bisa membantu mempercepat respons terhadap pandemi di masa depan dengan memungkinkan pengembangan terapi yang lebih cepat dan spesifik. Dengan kemajuan ini, Rosetta menjadi alat yang sangat penting dalam bioteknologi, imunologi, dan pengobatan penyakit mulai dari kanker hingga penyakit menular dan autoimun; 7) Meskipun tidak semua antibodi dan protein terapeutik yang digunakan saat ini dikembangkan menggunakan Rosetta, perangkat lunak ini telah menjadi alat yang sangat berharga dalam rekayasa protein dan pengembangan terapi baru untuk berbagai penyakit.

Dibidang Industri, antara lain: 1)   Dapat memproduksi obat lebih murah dan lebih cepat dengan metoda desain protein komputasional dibandingkan metode ekperimental tradisional; 2) Untuk merancang enzim baru yang lebih efsien dalam produksi biofuel, plastik biodegradable, dan bahan kimia industri; 3) Secara lebih spesifik dapat digunakan untuk: (a) pembuatan enzim pencernak plastik untuk mengatasi pencemaran lingkungan, (b) pembuatan enzim tahan panas untuk industri makanan dan farmasi seperti protease tahan panas, (c) pembuatan biomaterial seperti protein rekayasa bioplastik yang ramah lingkungan, dan  (d) pembuatan protein konduktif untuk bioelektronik, seperti protein yang digunakan dalam sensor biologis.

Dibidang Lingkungan, antara lain: 1) Untuk memproduksi protein atau enzim baru yang bisa digunakan untuk mengurai plastik dan limbah beracun lebih cepat dan ramah lingkungan antara lain dengan mengikat logam berat untuk mengatasi pencemaran lingkungan; 2) Untuk memproduksi protein yang lebih efisien dalam memecah biomassa, dapat meningkatkan produksi biofuel yang lebih bersih dan terbarukan; 3) Untuk memproduksi protein sintetis dapat membantu membersihkan polutan atau racun dari air dan tanah.

Dibidang Pertanian dan Pangan, antara lain: 1) dapat menciptakan protein baru yang dapat digunakan untuk meningkatkan ketahanan tanaman terhadap hama atau cuaca ekstrem; 2) Dapat digunakan untuk mendesain protein baru yang dapat menciptakan sumber pangan alternatif seperti daging nabati dengan rasa dan tekstur lebih mirip daging asli.

Dampak Negatif dan Implikasi Terhadap Keamanan dan Bioetika, antara lain: 1) Perangkat Rosetta dapat disalah gunakan untuk mendesain patogen atau racun yang lebih berbahaya jika jatuh ke tangan yang tidak bertanggung jawab; 2) Memiliki resiko bioterorisme karena teknologi ini dapat disalahgunakan untuk membuat senjata biologis yang sulit dideteksi dan dikendalikan ; 3) Dampak negatif ini berimplikasi kepada etika dan regulasi, sehingga harus ada pengawasan dalam penggunaan teknologi ini untuk mencegah dampak negatif terhadap ekosistem atau kesehatan manusia;, dan 4) Diperlukan tanggungjawab Ilmuwan karena ada kode etik ketat dalam biologi sintetis untuk mencegah penyalahgunaan teknologi ini.

Meskipun teknologi rekayasa protein memiliki potensi besar untuk kemajuan ilmu pengetahuan dan kesehatan, harus ada pengawasan ketat untuk mencegah penyalahgunaannya dalam pembuatan patogen atau racun berbahaya. Secara keseluruhan, kemampuan untuk merancang protein baru secara komputasi membuka banyak peluang untuk inovasi di berbagai sektor, tetapi juga memerlukan regulasi yang ketat agar penggunaannya tetap aman dan bertanggung jawab.

Manfaat, Dampak dan Implikasi dari Perangkat AlphaFold2 Temuan Demis Hassabis dan John Jumper

 Manfaat (17,39,33,34,15,40,41,42). AlphaFold2 ikut memainkan peran penting dalam memerangi COVID-19 yang lalu dengan membantu para ilmuwan memahami struktur protein virus SARS-CoV-2, yang mempercepat pengembangan terapi dan vaksin. Berikut adalah beberapa kontribusi utama AlphaFold2 dalam penelitian COVID-19: 1) Dalam Prediksi Struktur Protein SARS-CoV-2, AlphaFold2 dengan cepat dapat memprediksi struktur beberapa protein virus yang sebelumnya belum dikarakterisasi secara eksperimental, antara lain, protein NSP6, ORF8, dan NSP13 yang berperan dalam replikasi dan interaksi dengan sel inang berhasil diprediksi dengan akurasi tinggi; 2) Membantu Pengembangan Obat dan Terapi dengan mengidentifikasi target obat, yaitu dengan mengetahui struktur protein SARS-CoV-2 yang diprediksi oleh AlphaFold2 digunakan untuk mencari titik lemah dalam virus yang bisa diserang dengan obat antivirus; 3) Meningkatkan desain inhibitor, dimana beberapa perusahaan farmasi dan laboratorium penelitian menggunakan data dari AlphaFold2 untuk mendesain inhibitor yang menargetkan protein virus, seperti protease utama (Mpro) yang penting untuk replikasi virus; 4)  Meningkatkan Pemahaman tentang Mutasi dan Variasi Virus, dimana AlphaFold2 digunakan untuk mempelajari bagaimana mutasi pada varian baru SARS-CoV-2 (seperti Delta dan Omicron) memengaruhi struktur protein spike. Ini membantu dalam mengembangkan strategi vaksin yang lebih efektif dan mengantisipasi mutasi virus yang dapat mengurangi efektivitas vaksin atau terapi antibodi; 5) Membantu Studi Interaksi Virus-Manusia, dimana AlphaFold2 juga digunakan untuk memprediksi interaksi antara protein SARS-CoV-2 dan protein manusia yang menjadi target infeksi. Dengan memahami interaksi ini, ilmuwan dapat mengidentifikasi molekul yang dapat mengganggu replikasi virus dan mencegah infeksi lebih lanjut.  Kemampuannya dalam prediksi struktur protein dengan kecepatan dan akurasi tinggi menjadikan perangkat AF2 ini penting peranannya dalam melawan pandemi global.

Bagaimana AF2 memberikan kontribusinya dalam menangani Covid-19, yaitu melalui pemahaman struktur protein spike dan mutasinya (S) pada SARS-CoV-2 yang menjadi target utama vaksin, karena merupakan bagian yang digunakan virus untuk menginfeksi sel manusia.  AlphaFold2 juga digunakan untuk memahami perubahan struktur akibat mutasi pada varian baru (Delta, Omicron, dll.). Informasi ini membantu pengembangan vaksin yang bisa mengantisipasi mutasi agar tetap efektif. Novavax menggunakan model AlphaFold2 untuk menyempurnakan struktur protein spike dalam vaksin mereka agar lebih stabil dan lebih mudah dikenali oleh sistem imun.

Contoh lain penggunaan AlphaFold2 dalam penelitian COVID-19:1) Pfizer menggunakan prediksi AlphaFold2 dalam desain protease inhibitor Paxlovid, obat antivirus yang telah disetujui; 2) Regeneron dan AstraZeneca menggunakan data AlphaFold2 untuk memahami interaksi antibodi monoklonal dengan virus, guna meningkatkan efektivitas terapi antibodi; dan 3) Tim akademik di berbagai universitas menggunakan AlphaFold2 untuk meneliti mutasi SARS-CoV-2 dan memahami dampaknya terhadap penyebaran virus.  Dengan demikian AlphaFold2 mempercepat pengembangan obat antivirus dengan mengungkap struktur protein virus dalam hitungan hari, membantu dalam pengembangan vaksin yang lebih stabil dan efektif terutama terhadap varian baru, dan AlphaFold2 telah digunakan oleh perusahaan farmasi besar seperti Pfizer dan AstraZeneca serta tim akademik di seluruh dunia untuk memerangi COVID-19.

Jadi AF2 bermanfaat dalam prediksi struktur 3 dimensi protein dari urutan asam amino secara akurat, cepat dan murah.  Struktur protein penting untuk memahami fungsi biologisnya. Dengan mengetahui strukturnya, ilmuwan bisa lebih cepat mengidentifikasi target obat, memahami mekanisme penyakit, dan merancang terapi. Berkat AF2, telah diprediksi  200 juta protein ke publik melalui AlphaFold Protein Structure Database, dan memberikan akses gratis kepada peneliti di seluruh dunia.

Dampak. 1) AlphaFold2 memberikan dampak terhadap transformasi ilmu hayati dan bioteknologi, dimana Ilmu yang sebelumnya bergantung pada eksperimen kini bisa didorong oleh komputasi prediktif. Ini mengubah pendekatan terhadap biologi struktural dan farmasi; 2) Dampak lainnya adalah percepatan dalam penemuan obat dan vaksin, melalui pemahaman terhadap struktur protein virus (seperti spike protein) sangat penting untuk pengembangan vaksin; 3) Dampak kepada kemajuan dalam biologi sintetik dan rekayasa protein, dimana AlphaFold2 membantu merancang protein baru (de novo design) yang dapat digunakan dalam industri, terapi gen, dan bioremediasi; 4) Mendorong kolaborasi global multidisiplin antara ahli biologi, bioinformatika, AI, dan farmasi.

Implikasi. AlphaFold2 memberikan implikasi: 1) terhadap etika dan kepemilikan data, karena ini merupakan sistem AI yang dikembangkan oleh perusahaan swasta, ada pertanyaan tentang kepemilikan hasil prediksi, hak akses, dan monopoli teknologi; 2) terhadap pendidikan dan kurikulum, karena Ilmu biologi kini menuntut pemahaman terhadap AI, machine learning, dan bioinformatika. Ini dapat mengubah pendekatan pendidikan dan pelatihan ilmuwan masa depan; 3) terhadap potensi kesalahan interpretasi, karena walaupun AF2 sangat akurat, prediksi AlphaFold tetaplah prediksi. Tanpa validasi eksperimental, ada risiko salah penafsiran dalam aplikasi kritikal (misalnya obat-obatan), sehingga untuk penggunaan kritis terkait jiwa manusia dan hewan perlu validasi eksperimental; 4) terhadap pengembangan teknologi lanjutan, AlphaFold membuka jalan untuk sistem AI lain dalam biologi, seperti prediksi interaksi antarprotein, dinamika protein, dan struktur kompleks multimerik; dan 4) AlphaFold2 adalah contoh nyata bagaimana AI dapat merevolusi ilmu dasar dan membawa dampak langsung ke dunia nyata, dari laboratorium hingga klinik.

Beberapa protein baru atau protein de novo yang pernah dihasilkan dengan menggunakan perangkat Rosetta dapat dilihat pada Tabel 1.

Tabel 1. Beberapa contoh protein de novo berdasarkan fungsinya dan Institusi penghasilnya.

Catatan: Pemilihan dan pembentukan protein de novo didasari oleh pertimbangan ilmiah yang kuat, sebagai contoh; Dasar pemilihan untuk membentuk CPT31 sebagai protein de novo antiviral terhadap HIV berasal dari beberapa prinsip ilmiah dan strategis berikut: 1) CPT31 dirancang untuk menargetkan kantong konservatif pada gp41, subunit dari spike protein HIV yang jarang mengalami mutasi. Artinya: walaupun HIV bermutasi, bagian ini tetap, jadi lebih sulit bagi virus untuk menghindari CPT31; 2) CPT31 adalah hasil dari desain protein de novo berbasis D-peptide yang tahan terhadap degradasi enzim dalam tubuh. Dengan desain ini, CPT31 sangat stabil dan bisa diberikan sebagai obat jangka panjang (long-acting); 3) CPT31 memiliki permukaan kontak luas terhadap target gp41 sehingga kekuatan ikatan sangat tinggi (picomolar affinity).  Kombinasi ini membuat kemungkinan resistansi virus sangat rendah, karena mutasi akan mengganggu fungsi virus sendiri; 4)CPT31 dapat disuntikkan secara intramuskular dan bertahan berminggu-minggu dalam tubuh sehingga cocok untuk pengobatan HIV jangka panjang atau untuk pencegahan (PrEP). Keadaan ini memberikan keunggulan praktis dibandingkan terapi oral harian.

Demikian juga dengan pemilihan pembuatan protein de novo Lcb1 dan Lcb3, dimana Lcb1 adalah miniprotein de novo pertama yang dirancang spesifik untuk melawan SARS-CoV-2 yang sangat efektif terhadap strain awal virus, dan menunjukkan efektivitas terapeutik tinggi di model hewan. Munculnya varian baru mendorong pengembangan lanjutan seperti Lcb1v1.3 dan generasi baru miniprotein inhibitors (35).

MENGENAL PERAIH NOBEL BIDANG KIMIA TAHUN 2024

Penghargaan Nobel di bidang Kimia pada tahun 2024 diberikan kepada Demis Hassabis dan John Jumper untuk temuannya berupa perangkat AlphaFold2 berbasiskan AI untuk  Prediksi Struktur Protein berdasarkan urutan asam aminonya.  Sedangkan penerima Nobel Kimia tahun 2024 lainnya adalah David Baker dengan temuannya berupa perangkat Rosetta untuk Desain Protein Komputasional.

Demis Hassabis dan Kariernya

Demis Hassabis kelahiran London tgl 27 Juli 1976 adalah seorang ilmuwan komputer, neuroscientist, dan pengusaha teknologi asal Inggris yang dikenal sebagai salah satu pendiri dan CEO DeepMind, perusahaan kecerdasan buatan (AI) terkemuka yang bertujuan untuk menciptakan AI umum (AGI) demi kemajuan ilmu pengetahuan dan kemanusiaan. Sejak kecil, ia menunjukkan kecerdasan luar biasa dan minat besar terhadap permainan dan teknologi. Ia pemain catur jenius sejak usia dini, pada usia 13 tahun, ia telah mencapai peringkat Master Catur Internasional dengan Elo rating lebih dari 2300, menjadikannya salah satu pemain catur muda terbaik di dunia pada saat itu.

Demis Hassabis pada usia 17 tahun, mulai bekerja di perusahaan video game Bullfrog Productions sebagai desainer dan programmer. Ia memperoleh gelar Bachelor of Arts (BA) di bidang ilmu komputer dari University of Cambridge (Trinity College) pada tahun 1997, lulus dengan predikat terbaik di kelasnya. Ia melanjutkan studi di bidang neurosains kognitif di University College London (UCL), dan meraih gelar PhD pada tahun 2009. Penelitiannya berfokus pada mekanisme otak manusia dalam proses memori dan imajinasi.

Setelah menyelesaikan PhD, Hassabis bekerja di UCL dan melanjutkan penelitian postdoktoral di MRC Cognition and Brain Sciences Unit, Cambridge. Penelitiannya mengeksplorasi bagaimana otak manusia menciptakan simulasi mental dari dunia untuk membantu pengambilan keputusan.  Kemudian pada tahun 2010, bersama Shane Legg dan Mustafa Suleyman, Hassabis mendirikan DeepMind. Perusahaan ini berfokus pada pengembangan AI dengan pendekatan berbasis pembelajaran mendalam (deep learning) dan teori penguatan (reinforcement learning). Selanjutnya pada tahun 2014 DeepMind diakuisisi oleh Google seharga sekitar $500 juta, menjadikannya salah satu akuisisi teknologi terbesar pada saat itu. Di bawah Google, DeepMind tetap beroperasi secara independen dan mengembangkan teknologi AI yang revolusioner.

DeepMind menjadi terkenal secara global pada tahun 2016 setelah program AI-nya, AlphaGo, mengalahkan Lee Sedol, pemain Go kelas dunia. Ini adalah tonggak penting dalam AI karena Go dikenal sebagai permainan yang sangat kompleks dan membutuhkan intuisi tingkat tinggi. Pada tahun 2018 Deepmind yang dipimpin oleh Demis Hassabis ikut serta pada olimpiade protein menggunakan perangkat AlphaFold  untuk memprediksi struktur protein dalam penyelenggaraan CASP yang ke-13 dan berhasil sebagai pemenangnya.  Kemudian Pada tahun 2020, DeepMind meluncurkan sistem AI AlphaFold2 yang diikutkan pada kompetisi CASP ke-14 dan keluar sebagai pemenang dengan akurasi melebihi target dalam prediksi struktur protein. Teknologi ini dianggap sebagai salah satu terobosan terbesar dalam biologi komputasi dan diperkirakan akan merevolusi pengembangan obat dan penelitian bioteknologi. DeepMind telah menerapkan AI untuk memecahkan berbagai masalah di bidang ilmu pengetahuan, seperti optimasi energi, diagnostik medis, dan fisika.

Sebagai Penghargaan dan Pengakuan atas kontribusi yang luar biasa dalam bidang AI dan pengembangan ilmu pengetahuan, Hassabis telah menerima berbagai penghargaan, antara lain: 1) CBE (Commander of the Order of the British Empire) pada tahun 2018 atas kontribusinya dalam sains dan teknologi; 2) Fellow of the Royal Society (FRS) pada 2022, penghormatan tertinggi di bidang sains di Inggris; 3) Time 100 (2017), masuk dalam daftar orang paling berpengaruh di dunia oleh majalah Time.

Demis Hassabis dikenal sebagai pribadi yang visioner dan berdedikasi untuk memanfaatkan AI demi kemajuan ilmu pengetahuan dan kemanusiaan. Ia sering berbicara tentang pentingnya mengembangkan AI secara bertanggung jawab dan memastikan bahwa teknologi ini digunakan untuk kebaikan bersama. Di luar pekerjaannya, Hassabis adalah penggemar catur, sains fiksi, dan game strategi. Ia terus memimpin DeepMind dalam mengeksplorasi potensi AI untuk memecahkan tantangan terbesar umat manusia.

John Michael Jumper dan Kariernya

John Michael Jumper lahir pada tahun 1985, di Little Rock, Arkansas, Amerika Serikat, adalah seorang ilmuwan komputer dan peneliti biologi komputasi yang dikenal luas bersama Demis Hassabis sebagai pemimpin utama di balik pengembangan AlphaFold, sebuah sistem kecerdasan buatan (AI) dari DeepMind yang memecahkan masalah besar dalam biologi, yaitu prediksi struktur protein. Prestasi ini dianggap sebagai salah satu terobosan terbesar dalam biologi molekuler modern.

John Jumper menunjukkan minat besar pada IPTEK sejak dini, khususnya di bidang matematika, fisika, dan biologi. Jumper memperoleh gelar Bachelor of Science (B.Sc.) dalam bidang fisika dari Vanderbilt University tahun 2007, dengan nilai tertinggi. Kemudian Jumper melanjutkan ke University of Cambridge, di mana ia memperoleh gelar master tahun 2010 dalam bidang Fisika Materi Terkondensasi Teoretis. Pada tahun 2012, ia memperoleh gelar Master of Science (M.S.) dalam Kimia Teoretis dari University of Chicago.  Pada 2017, Ia menamatkan studi doktoralnya dalam Kimia Teoretis dari University of Chicago, dengan disertasi berjudul “New methods using rigorous machine learning for coarse-grained protein folding and dynamics“.

Pada tahun 2017 setelah ia meraih PhD, John Jumper bergabung dengan DeepMind, perusahaan kecerdasan buatan yang terkenal dengan terobosan dalam pembelajaran mendalam (deep learning). Di DeepMind, bersama Demis hassabis, Jumper memainkan peran kunci dalam pengembangan proyek revolusioner yang dikenal sebagai AlphaFold yang menggunakan AI untuk memprediksi bagaimana rantai asam amino dalam protein melipat menjadi struktur tiga dimensi.

Pada tahun 2020, AlphaFold 2 memenangkan kompetisi CASP (Critical Assessment of Structure Prediction) untuk memprediksi struktur 3 dimensi protein, ini merupakan momen bersejarah dalam biologi, karena masalah prediksi struktur protein telah menjadi tantangan selama lebih dari 50 tahun. AF2 ini telah digunakan untuk memetakan jutaan struktur protein, memberikan kontribusi besar dalam penelitian biologi, farmasi, dan kesehatan global.

Dalam kariernya, John Jumper telah menerima berbagai penghargaan, antara lain:1) Breakthrough Prize in Life Sciences (2023), atas terobosan AlphaFold yang memecahkan masalah struktur protein; 2) Nature’s 10 (2021), dimana namanya masuk dalam daftar Nature sebagai salah satu ilmuwan paling berpengaruh di dunia pada tahun 2021; 3) Fellowships dan Penghargaan Akademik, atas kecemerlangannya dalam penelitian; 4) Menerima BBVA Foundation Frontiers of Knowledge Award dalam kategori Biologi dan Biomedis pada tahun 2022; dan 5) Bersama Demis Hassabis, menerima Nobel Kimia untuk kontribusi mereka dalam prediksi struktur protein menggunakan AI.

John Jumper memiliki minat besar pada ilmu komputer, matematika, dan biologi. Sebagai seorang ilmuwan, Jumper percaya bahwa teknologi seperti AI memiliki potensi besar untuk mendorong penemuan ilmiah dan memecahkan tantangan global. Karyanya dengan AlphaFold telah membuktikan bahwa AI dapat menjadi alat penting untuk kemajuan ilmu pengetahuan dan kesehatan manusia.

David Baker dan Kariernya

David Baker yang lahir pada 6 Oktober 1962, di Seattle, Washington, Amerika Serikat adalah seorang ahli biofisika dan biokimia. Ia memperoleh gelar Bachelor of Arts (BA) dalam bidang Biokimia dari Harvard University pada tahun 1984. Kemudian Ia memperoleh gelar PHD di bidang biofisika di University of California, Berkeley pada tahun 1989 dengan penelitiannya berfokus pada mekanisme molekuler yang mendasari fungsi protein.  Setelah menyelesaikan pendidikan, David Baker menjadi anggota fakultas di University of Washington di Seattle, di mana ia mendirikan Laboratorium Baker yang kini dikenal luas karena kontribusinya dalam mengembangkan algoritma dan perangkat lunak untuk memahami dan merekayasa protein. Selanjutnya David Baker dikenal sebagai salah satu pionir dalam penelitian desain protein dan prediksi struktur protein menggunakan pendekatan komputasi. Karyanya telah memberikan dampak besar pada bidang biologi molekuler, pengobatan, dan bioteknologi.

Baker dikenal sebagai pengembang utama Rosetta, sebuah perangkat lunak untuk prediksi struktur protein dan desain protein de novo. Rosetta memungkinkan ilmuwan untuk memprediksi bagaimana urutan asam amino dalam protein akan melipat menjadi struktur tiga dimensi. Ini adalah langkah penting dalam memahami fungsi protein dan merekayasa protein baru untuk aplikasi medis dan industri. Baker dan timnya telah berhasil merancang protein yang tidak ada di alam (de novo), yang dirancang untuk melakukan fungsi tertentu seperti mengikat molekul tertentu atau bekerja sebagai enzim.

Baker memimpin pengembangan Foldit Game, sebuah permainan online yang melibatkan publik dalam memecahkan masalah pelipatan protein. Foldit memungkinkan masyarakat umum berkontribusi pada penelitian ilmiah dengan memanfaatkan kemampuan intuitif manusia dalam mengenali pola. Baker juga melakukan penelitian yang sangat penting dalam memahami penyakit yang terkait dengan kesalahan pelipatan protein (misfolded proteins), seperti penyakit Alzheimer dan Parkinson. Selain itu Baker juga menggunakan teknologi desain protein untuk mengembangkan terapi baru, seperti vaksin dan obat berbasis protein

Sepanjang perjalanan kariernya, David Baker telah menerima banyak penghargaan atas kontribusinya di bidang biofisika dan biokimia, di antaranya: 1) Breakthrough Prize in Life Sciences (2021), atas inovasi dalam desain protein dan pengembangan alat komputasi untuk prediksi struktur protein; 2) International Society for Computational Biology Innovator Award (2016), suatu pengakuan atas kontribusinya dalam bioinformatika; 3) Member of the National Academy of Sciences (2006), atas  kontribusi luar biasa di bidang ilmu pengetahuan; 4) Raymond and Beverly Sackler International Prize in Biophysics (2008); dan 5) Menerima Nobel Kimia tahun 2024 atas karya “Desain Komputasional Protein”.

David Baker dikenal sebagai ilmuwan yang berdedikasi dan inovatif. Ia terus mendorong batas-batas sains dengan memanfaatkan kekuatan komputasi dan kolaborasi global. Dalam kehidupannya, Baker juga dikenal sebagai pendukung kuat penggunaan teknologi untuk kebaikan umat manusia, khususnya dalam meningkatkan kesehatan dan memecahkan tantangan biologis yang kompleks. Hingga saat ini, Baker tetap aktif di dunia penelitian sebagai direktur Institute for Protein Design di University of Washington, di mana ia memimpin upaya untuk mengembangkan protein baru yang dapat mengatasi tantangan di bidang medis, lingkungan, dan teknologi.

PENUTUP

Dari uraian yang telah dikemukakan tersebut dapat disimpulkan sebagai berikut:

1. Teknologi AI telah memberikan kontribusi nyata untuk kemajuan IPTEK, dalam hal ini kemajuan dibidang kimia dimana perangkat AlphaFold2 (AF2) yang berbasiskan AI telah mampu memecahkan kebuntuan selama 50 tahun dalam memprediksi struktur tiga dimensi protein berdasarkan urutan asam aminonya. Semula prediksi struktur 3 dimensi protein menggunakan metoda ekperimental konvensional seperti Kristalografi sinar-X atau Cryo-EM yang rumit, membutuhkan biaya mahal, dan waktu lama, dengan perangkat AF2 berbasiskan AI hanya cukup dalam hitungan jam saja. Bahkan dengan perangkat AF3 mampu memprediksi struktur 3 dimensi ikatan (interaksi) antara molekul protein dengan protein lainnya, protein dengan ligan maupun protein dengan DNA/RNA, sehingga disertai dengan penggunaan Rosetta berpotensi dapat mempercepat dalam proses pengembangan antibodi rekayasa, menciptakan senyawa inhibitor atau mengembangkan vaksin untuk mengatasi suatu penyakit atau suatu pandemi.
2. Salah satu yang menarik dari artikel ini adalah peranan AI yang sangat signifikan dalam menciptakan perangkat untuk prediksi struktur 3 dimensi protein, dimana ketika Demis Hassabis dengan perangkat AlphaFold1 berbasiskan AI ikut serta pertama kalinya pada kompetisi CASP yang ke-13 (tahun 2018) langsung memberikan akurasi hasil 60%, sedangkan sebelumnya setelah 24 tahun penyelenggaraan CASP (dimulai awal 1990-an) sampai yang ke-12 (tahun 2016) hanya memberikan akurasi hasil tertinggi 40%. Kemudian dengan penyempurnaan perangkat AlphaFold1 menjadi AlphaFold2 Tim Demis Hassabis yang saat itu dimotori oleh John Jumper, pada CASP ke-14 tahun 2020 memberikan hasil dengan akurasi di atas 90% setara dengan metoda ekperimental Kristalografi Sinar-X yang menjadi patokan target. Mungkin jika tanpa diikut sertakan teknologi AI pada perangkat AF2, tantangan yang telah berjalan 50 tahun ini belum dapat terpecahkan.
3. Oleh karena itu, John Jumper salah satu penerima Nobel Kimia 2024, meyakini bahwa teknologi AI memiliki potensi besar untuk mendorong penemuan ilmiah dan memecahkan tantangan global. Karyanya dengan AlphaFold2 telah membuktikan bahwa AI dapat menjadi alat penting untuk kemajuan ilmu pengetahuan dan kesehatan manusia.
4. Hal yang menarik lainnya adalah ketika Demis Hassabis dengan AlphaFold1 hanya memberikan hasil akurasi 60% dalam prediksi struktur 3 dimensi protein pada CASP ke-13, beliau hampir putus asa untuk menyempurnakan AlphFold1 agar mencapai hasil 90% mengingat waktunya hanya 2 tahun. Hal ini menunjukkan bahwa Demis Hassabis yang telah bertahun-tahun menggeluti penelitian tersebut mulai kelelahan dan jenuh. Namun pada waktu yang tepat kedatangan John Jumper lulusan PhD yang masih segar dengan penelitian yang terkait protein menggunakan AI memberikan energi baru dengan ide dan kreativitasnya sehingga John Jumper memasukkan jaringan syaraf transformer ke perangkat tersebut untuk menjadikan AlphaFold2 yang berakhir dengan sukses dan tepat waktu untuk bisa ikut kompetisi CASP ke-14.  Keadaan ini mengindikasikan bahwa sehebat apapun seorang profesional, adakalanya mengalami kejenuhan sehingga memerlukan mitra/peneliti lain yang lebih segar.
5. Perangkat Rosetta dan variannya (44,45,46,47,48) yang dapat merancang suatu protein baru (protein de novo) yang sebelumnya tidak ada, untuk kegunaan khusus, memiliki dampak besar di berbagai bidang, seperti bioteknologi, medis/kesehatan, industri, dan lingkungan.  Salah satu dampak penting dari temuan ini dalam menciptakan material baru, pembuatan obat menjadi lebih cepat dan murah, mempercepat penemuan obat untuk mengatasi berbagai penyakit penting seperti kanker, dapat mempercepat pengendalian penyakit dengan menciptakan antibodi reyakasa atau vaksin.
6. Teknologi de novo protein design membuka kemungkinan baru dalam bioteknologi dan sains, memungkinkan kita menciptakan molekul dengan fungsi yang sebelumnya tidak mungkin ditemukan di alam.
7. Kedepannya akan dihasilkan varian AlphaFold lainnya maupun varian dari Rosetta yang akan sangat bermanfaat dalam penelitian protein sebagai unsur kimia kehidupan dan peranannya dalam proses biologi struktural maupun biologi molekular modern.
8. Indonesia memiliki SDM dibidang biologi molekular dan biologi struktural maupun dalam riset struktur protein, seperti di BRIN (Badan Riset dan Inovasi Nasional) yang tersebar antara lain pada OR (Organisasi Riset) Kesehatan (di PR Biologi Molekular Eijkman), OR Tenaga Nuklir terkait dengan teknologi SANS (42), OR Elektronika & Informatika (di PR Komputasi), OR Pertanian dan Pangan. Demikian juga fasilitas riset dan jejaring kerja internasional cukup mendukung. Dengan tatakelola satu manajemen dalam BRIN seyogyanya SDM dan fiasilitas yang tersebar di berbagai OR dapat dengan mudah bekerjasama dalam mendukung riset yang melibatkan multidisiplin ilmu untuk mencapai target riset unggulan nasional. Tentunya harus ada dan jelas program riset unggulan dimaksud yang dijadikan target. BRIN juga harus memanfaatkan AIoT (Artificial Intelligence of Things) untuk mendukung berbagai kegiatan risetnya (43).
9. Sebagaimana umumnya teknologi yang sebagian besar dapat berperan sebagai pedang bermata dua, perangkat Rosetta ini selain banyak memberikan manfaat, juga dapat digunakan untuk menciptakan protein baru yang dapat membahayakan kesehatan dan jiwa manusia atau makhluk hidup lain, sehingga bisa digunakan sebagai senjata biologis atau racun yang dipakai dalam kegiatan bioterorisme. Oleh karena itu dalam aplikasinya perlu disertai dengan regulasi yang tegas agar tidak disalahgunakan.

DAFTAR BACAAN 

1. J., J. Adler, J. Dunger, et al. 2024. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature., 630:493-500. 10.1038/s41586-024-07487-w
2. Nussinov R, M.Zhang, Y.Liu, and H. Jang. 2022. Alphafold, artificial intelligence (AI), and allostery. J Phys Chem B. 2022, 126:6372-83. 10.1021/acs.jpcb.2c04346
3. M., F. DiMaio., I. Anishchenko, et al. 2021. Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network. Science 373, 871-876.
4. J., and D Hassabis. 2022. Protein structure predictions to atomic accuracy with AlphaFold. Nature methods 19 (1), 11-12
5. J., D Hassabis. 2023. The protein structure prediction revolution and its implications for medicine: 2023 Albert Lasker Basic Medical Research Award. Jama 330 (15), 1425-1426
6. Callaway E. 2024. Major AlphaFold upgrade offers boost for drug discovery . Nature. 2024, 629:509-10.10.1038/d41586-024-01383-z
7. Thompson B, and N. Petrić Howe. 2024. Alphafold 3.0: the AI protein predictor gets an upgrade . Nature Podcast. 2024, Accessed: June, 2024: https://www.nature.com/articles/d41586-024-01385-x.10.1038/d41586-024-01385-x
8. A.W., R Evans, J Jumper, . 2019. Protein structure prediction using multiple deep neural networks in the 13th Critical Assessment of Protein Structure Prediction (CASP13). Proteins: structure, function, and bioinformatics 87 (12), 1141-1148
9. J., R Evans, A Pritzel, et al. 2020. High accuracy protein structure prediction using deep learning. Fourteenth critical assessment of techniques for protein structure
10. J., R Evans, A Pritzel, , et al. 2021. ..Applying and improving AlphaFold at CASP14. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 89 (12), 1711-1721
11. D., and A. Sali. 2001. Protein structure prediction and structural genomics. Science 294, 93-96.
12. C.A., C.E.M. Strauss, K.M.S. Misura, and D. Baker. 2004. Protein structure prediction using Rosetta. Methods in enzymology 383, 66-93.
13. L., E.A. Althoff., F.R. Clemente, et al. 2008. De novo computational design of retro-aldol enzymes. Science 319, 1387-1391.
14. P.S., SE Boyken, D Baker. 2016. The coming of age of de novo protein design. Nature 537 , 320-327.
15. K., Jonas Adler., Zachary Wu, et al. 2021. Highly accurate protein structure prediction for the human proteome. Nature | Vol 596: 590-596| 26 August 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03828-1 .
16. R.F., Andrew Leaver-Fay., Jeliazko R. Jeliazkov, et al. 2017. The Rosetta all-atom energy function for macromolecular modeling and design. J Chem Theory Comput. 2017 June 13; 13(6): 3031–3048. doi:10.1021/acs.jctc.7b00125.
17. https://ichi.pro/id/ai-mampu-mengidentifikasi-struktur-protein-untuk-membuat-obat-baru-144102676379266 diakses tgl 18 Februari 2025
18. J., R Evans., A Pritzel, et al. 2021. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature 596, 583– 589 (2021).
19. https://www.brin.go.id/news/118211/brin-ciptakan-antibodi-buatan-spikebodies-cegah-infeksi-sars-cov-2?utm_source=chatgpt.com. diakses tgl 23 Februari 2025.
20. Bryant, P., G. Pozzati,. & A. Elofsson. 2022. Improved prediction of protein-protein interactions using AlphaFold2. Nat. Commun. 13, 1265 (2022).
21. Yang, Z., X. Zeng., Y. Zhao, &R. Chen. 2023. AlphaFold2 and its applications in the fields of biology and medicine. Signal Transduct. Target. Ther. 8, 115 (2023).
22. https://www.umass.edu/microbio/chime/pe_beta/pe/protexpl/histprot.htm?utm_source=chatgpt.com (DIAKSES TGL 3 MEI 2025). Timeline of Protein Chemistry A supplement to the History of Molecular Visualization and the Earliest Protein Crystal Solutions, by Eric Martz, April 2002.
23. https://en.wikipedia.org/wiki/Protein?utm_source=chatgpt.com (diakses tgl 3 Mei 2025). Protein.
24. https://id.wikipedia.org/wiki/Daftar_penerima_Nobel_Kimia . diakses tgl 12 Mei 2025.
25. Farías-Rico, J.A., and C.M. Mourra-Díaz. 2022. A Short Tale of the Origin of Proteins and Ribosome Evolution. Microorganisms. 2022 Oct 26;10(11):2115. doi: 10.3390/microorganisms10112115
26. Informasi populer. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2024. Jum. 11 Okt 2024. <https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2024/popular-information/>.
27. D. 2016. Artificial Intelligence and the Future. RSA Journal 162 (5567), 49-49
28. M., D Bertoni, P Magana,et al. 2024. AlphaFold Protein Structure Database in 2024: providing structure coverage for over 214 million protein sequences. Nucleic acids research 52 (D1), D368-D375.
29. https://www.techfor.id/alphafold-database-deepmind-yang-berisi-struktur-protein-manusia/ diakses tgl 18 Februari 2025
30. https://www.whiteboardjournal.com/ideas/human-interest/para-ilmuwan-menggunakan-ai-untuk-memproyeksikan-molekul-protein-baru-yang-revolusioner/?utm_source=chatgpt.com diakses tgl 18 Februari 2025
31. F., Che Yang., Jaume Bonet, et al. 2020. De novo protein design enables precise induction of RSV neutralizing antibodies. Science. 2020 May 15; 368(6492): . doi:10.1126/science.aay5051.
32. J.S., J. Nicholas Francisa, Robert Marquardt, et al. 2018. Pharmacokinetic and chemical synthesis optimization of a potent D-peptide HIV entry inhibitor suitable for extendedrelease delivery. Mol Pharm. 2018 March 05; 15(3): 1169–1179. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.7b01004.
33. J. C., Minh N. Pham., Laila Shehata, et al. 2022. Antigen- and scaffold-specific antibody responses to protein nanoparticle immunogens. Cell Reports Medicine 3, 100780, October 18, 2022. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100780
34. Sung, H.-D.; N.Kim, Y.Lee, E.J. Lee. 2021. Protein-Based Nanoparticle Vaccines for SARS-CoV-2. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13445. https://doi.org/10.3390/ ijms222413445
35. L., Inna Goreshnik., Brian Coventry., James Brett Case. 2020. De novo design of picomolar SARS-CoV-2 miniprotein inhibitors. Science 370, 426–431 (2020) 23 October 2020. DOI: 10.1126/science.abd9909.
36. https://www.ipd.uw.edu/2020/02/rosettas-role-in-fighting-coronavirus/ diakses tgl 18 Februari 2025
37. https://rosettacommons.org/software/?utm_source=chatgpt.com akses 18 Februari 2025
38. https://tekno.republika.co.id/berita/rg1gdz370/kecerdasan-buatan-prediksi-struktur-hampir-setiap-protein-yang-pernah-ditemukan-part2 diakses tgl 18 Februari 2025
39. Walls, A. C. et al. 2020. Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell 181, 281–292.e6 (2020).
40. Das, R. et al.2023. Assessment of three-dimensional RNA structure prediction in CASP15. Proteins 91, 1747–1770 (2023).
41. Wang, C. et al. 2022. Antigenic structure of the human coronavirus OC43 spike reveals exposed and occluded neutralizing epitopes. Nat. Commun. 13, 2921 (2022).
42. https://www.brin.go.id/news/110209/teknologi-nuklir-sans-untuk-riset-biologi-molekuler?utm_source=chatgpt.com . Akses tgl 12 Mei 2025.
43. https://www.brin.go.id/news/123001/kaji-peluang-aiot-brin-hadirkan-perspektif-industri-dan-riset-pertanian . Akses tgl 12 Mei 2025.
44. Leaver-Fay. A., M. Tyka, S.M. Lewis, et al. 2011. ROSETTA3: an object-oriented software suite for the simulation and design of macromolecules. Methods in enzymology 487, 545-574.
45. L., D. Juergens, N.R. Bennett, et al. 2023. De novo design of protein structure and function with RFdiffusion. Nature 620 , 1089-1100.
46. J.K., B.D. Weitzner, S.M. Lewis, et al. 2020. Macromolecular modeling and design in Rosetta: recent methods and frameworks. Nature methods 17 (7), 665-680.
47. Baek, M. et al. 2024. Accurate prediction of protein–nucleic acid complexes using RoseTTAFoldNA. Nat. Methods 21, 117–121 (2024).
48. Krishna, R. et al. 2024. Generalized biomolecular modeling and design with RoseTTAFold All-Atom. Science 384, eadl2528 (2024).
49. https://hashdork.com/id/pelipatan-protein-ai/ diakses tgl 18 Februari 2025

BIOGRAFI PENULIS

Dok. Pribadi Sjamsul Bahri

 Sjamsul Bahri lahir di Tanjungkarang Lampung, 8 Nopember 19952, anak dari pasangan Kemas Muhammad Ali Yugo (Alm) dan Hj.Chadidjah (Almh). Menikah dengan Dr. Ir. Ratna Winandi Asmarantaka, MS pada tahun 1981 dan dikaruniai 3 orang anak, yaitu: Vini Ratnasari Yugo, SP, MSi, Muhammad Ronaldi B Yugo, SSi, MSi, dan dr. Mohammad Reynalzi Yugo, SpRad.  Ia menyelesaikan pendidikan SMA di SMAN-2 Tanjungkarang. Pada tahun 1972 kuliah di IPB Bogor dan menyelesaikan Sarjana Kedokteran Hewan di FKH-IPB pada tahun 1976 sebagai lulusan terbaik, dan gelar Doktor Biologi Dasar diraihnya pada tahun 1987 dari Fakultas Pascasarjana-IPB.

Ia berkarier sebagai peneliti Balai Besar Penelitian Veteriner dengan jenjang jabatan fungsional tertinggi sebagai Ahli Peneliti Utama (APU) pada tahun 1998.  Gelar Profesor Riset diperoleh pada 5 Januari 2006, ia merupakan Profesor Riset ke-17 di Badan litbang Pertanian Kementan atau ke-80 di tingkat Nasional.

Pendidikan informal yang pernah diikutinya, antara lain: 1). Post Graduate Refresher Course on Clinical Veterinary Toxicology pada tahun 1987 dan 1998 di University of Sydney; 2). Recent Advance and Current Concept in Tropical Veterinary Medicine pada tahun 1994 di University of Edinburgh, UK; 3). Research and Development Management Course pada tahun 1994 di CSIRO, Canberra Australia; 4). Research Management Course pada tahun 2000 di University of Maryland, USA.  Ia juga aktif mengikuti seminar nasional dan internasional diberbagai event, antara lain sebagai pembicara pada: 1). Kongres Federation of Asian Veterinary Association di Denpasar (1988), Thailand (1990), dan Manila (1992); 2). World Veterinary Congress di Yokohama (1995); 3). Congress of the Asia Pacific Society for Medical Mycology di Nusa Dua Bali (1997); 4). Congress of the Asia Pacific Society for Medical Mycology di Kuta Bali (2016).

Penulis juga pernah mewakili Indonesia sebagai anggota delegasi pada: 1). APEC Meeting on Avian and Pandemic Influenzae di Brisbane, Australia (2005); 2). International Pledging Conference on Avian Influenzae di Beijing (2006); 3). The 4^th Meeting of the ASEAN HPAI Taskforce di Hanoi sebagai pembicara dan Ketua Delegasi (2006); 4). The 1^ST MAFF-JAPAN/OIE/FAO Joint Conference For HPAI Control at ASEAN di Tokyo sebagai Ketua Delegasi dan Pembicara; 5). Pertemuan tahunan Badan Kesehatan Hewan Dunia/Office Internationale des-Rpizootica di Paris pada tahun 2006 dan 2009 (sebagai anggota delegasi) dan tahun 2008 (sebagai ketua delegasi); 6). Pertemuan bilateral dengan Malaysia sebagai ketua delegasi (2009); 7). Pertemuan bilateral dengan Brazil di Sao Paulo sebagai anggota delegasi; 8). Kunjungan ke IAEA (International Atomic Energy Agency) Vienna Austria untuk menjalin kerjasama penelitian pada tahun 2013.  Selain itu penulis juga terlibat dalam kegiatan dengan Perguruan Tinggi sebagai pengajar tidak tetap di IPB, membimbing dan menguji mahasiswa S1, S2 dan S3 di IPB, S1 di UNPAK, UNAS, dan UI serta menguji mahasiswa S3 Universitas Negeri Malang.

Penulis juga pernah mendapat tugas sebagai: 1). Kepala Balai Penelitian Veteriner tahun 1992-1999; 2). Kepala Bidang Program Puslitbang Peternakan tahun 1999-2003; 3). Kepala Balai Pengkajian Teknologi Pertanian Lampung tahun 2003-2004; 4). Direktur Kesehatan Hewan Ditjen Peternakan tahun 2005-2006; 5). Direktur Perbibitan Ditjen Peternakan tahun 2006-2007; 6). Sekretaris Direktorat Jendral Peternakan Kementerian Pertanian tahun 2007-2010. Selain tugas sebagai struktural, ia juga pernah mendapat tugas sebagai: 1). Tim Pengkajian Importasi Daging India tahun 1999; 2). Anggota Komisi Obat Hewan Indonesia tahun 1994-1999; 3). Anggota Komisi Pakan Nasional tahun 1997-1999; 4). Anggota Komisi Pestisida tahun 1995-2003; 4).  Anggota Komisi Nasional Karantina Hewan tahun 2002-2005; 5). Anggota Tim Penyusunan Landmark Pangan pada Kantor Menristek tahun 2004-2005; 6). Ketua Tim Kajian Antisipatif dan Responsiv kebijakan strategis peternakan dan veteriner di kantor Puslitbang Peternakan tahun 2013-2017; 7). Anggota Tim Penilai Peneliti Instansi/TP2I KEMTAN 2014-2016 dan merangkap sebagai Wakil Ketua 2016-2017; 8). Pengurus Harian dan Dewan Pakar Forum Komunikasi Profesor Riset Kemtan tahun 2014-2021; 9). Tim Evaluator Naskah Orasi Profesor Riset Kementrian Pertanian tahun 2016-2021; 10). Sekretaris APPERTANI (Aliansi Peneliti Pertanian Indonesia) tahun 2020-sekarang.

Sebagai peneliti, Ia juga telah menerbitkan sejumlah karya tulis ilmiah, dan 3 buah buku, yaitu: 1). Keamanan Pangan Asal Ternak: Situasi, Permasalahan dan Prioritas Penanganannya di tingkat Hulu (AARD Press tahun 2013); 2). Buku Toksikologi Veteriner: Tanaman Beracun, Mikotoksin, Pestisida dan Logam Berat (IPB-Press tahun 2015); 3. Buku: Kehidupan Masa Depan, Penerbit Diomedia 2022.  Penulis juga pernah mendapatkan Penghargaan Satyalancana Pembangunan pada tahun 1999 dari Presiden RI, Bapak Prof. Dr. Ing. B.J. Habibi.